漆黄素，也叫非瑟酮，是一种天然的黄酮类化合物，最早于1833年从漆树中分离提取得到，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗衰老等作用[1]。
一、抗氧化利器与炎症杀手
1966年，一篇发表在《Nature》上的文章表示漆黄素是当时已知抑菌效果最强的黄酮类物质之一，仅需要50μg/ml就可以有效抑制金黄葡萄球菌等细菌的生长[2]，这引起了科学家们对漆黄素药理作用的关注。在对漆黄素的后续研究中，科学家发现了它具有抗氧化和抗炎等作用。
漆黄素作为黄酮类物质天生自带抗氧化属性，不仅具有直接的抗氧化活性，还能提高细胞内主要抗氧化剂谷胱甘肽的水平[3]。即使是在氧化应激的情况下，漆黄素也能很好地维持线粒体功能[4]，连非常脆弱的神经元细胞都能得到良好的保护。
除了自带抗氧化天赋，它的抗炎效果也不容小觑。漆黄素通过激活β-catenin蛋白和沉默TLR4的表达来抑制NF-κB促炎信号通路[5][6]，进而下调了炎症细胞因子的释放，达到抗炎的效果。
二、肿瘤的克星
对于强大的漆黄素来说，抗氧化和抗炎其实算不了啥，都是基本操作，对抗肿瘤才是它的舞台。漆黄素在肿瘤发展的各个阶段均发挥着抑制作用，用它的“霹雳”手段将肿瘤治理地服服帖帖。
在肿瘤初期时，漆黄素可以干扰染色体的分离和促进DNA双链的断裂，从而降低其增殖速度[7]。在肿瘤快速生长期时，漆黄素也能通过抑制uPA(尿激酶纤溶酶原激活物)来减少血管的生成，切断肿瘤的营养来源 [8]。在肿瘤的晚期时，肿瘤可能会发生转移，而漆黄素能通过抑制MMP-1这个关键靶点来阻止ECM蛋白屏障的降解，从而防止肿瘤细胞进入血液，抑制肿瘤细胞的转移 [9]
三、延缓衰老
影响人类健康与长寿的不仅仅有癌症，还包括衰老。漆黄素也不仅仅只满足于抑制肿瘤的现状，还想着在延缓衰老方面作出一番贡献。
2007年，辛克莱等人发现了漆黄素可以激活SIRT1长寿蛋白[10]，漆黄素才在抗衰老界崭露头角。2015年James Kirkland博士提出的Senolytics概念之后[11]，漆黄素因其强大的清除衰老细胞能力成为了热门的Senolytics物质，引起了更多的关注，。
漆黄素发挥其强大的抗衰能力主要依赖两点，一个作为热量限制模拟物，另一个则是作为Senolytics物质。
(1)热量限制模拟物
热量限制(CR)虽然延缓衰老效果显著，但是实行起来有些痛苦并且见效也慢，这让大多数人望而却步，而热量限制模拟物(CRM)完美地解决了这一点,它既能模拟CR，激活相应的信号通路，又不必降低热量摄入[12]。
漆黄素作为一种热量限制模拟物，通过上调Sirtuins家族中SIRT1的表达，进而抑制mTOR，从而诱导自噬[13]。与其他热量限制模拟物如二甲双胍不同，漆黄素具有组织特异性，对脑细胞的促进自噬效果更好[14]。
(2)Senolytics物质
Senolytics指的是靶向清除衰老细胞。随着人年龄的增大，衰老细胞会不断地积累，并且分泌出大量SASP(衰老相关分泌表型)，促使周围正常细胞走向衰老，从而加速机体的衰老[15]。
2018年的一篇研究显示，漆黄素在当时的10种黄酮类物质中清除衰老细胞效果最好，其效果超过白藜芦醇、姜黄素、儿茶素[16]，因此成为科学家研究的重点对象。另一项研究表明漆黄素在清除了患有新冠的老年小鼠的衰老细胞后，其死亡率从原先的接近100%降低至50%[17]。
图注：10种黄酮类物质清除衰老细胞的效果图
那么漆黄素这么优秀的清除效果是如何做到的呢?研究发现，衰老细胞之所以不凋亡，很重要的一点是它们上调了SCAP网络(抗凋亡途径)[18]，而漆黄素正是通过阻断PI3k/Akt/mTOR 通路和激活SIRT1来阻断SCAP网络(抗凋亡途径)，从而使得衰老细胞自动走向凋亡[19]。
漆黄素作为一种天然的Senolytics物质，目前已在小鼠模型和人体组织中证实了其有效性和安全性。在临床方面，漆黄素目前主要应用于关节炎、骨质疏松、新冠肺炎等适应症，其临床进展大都集中在二期[20]，预计大部分临床的结果会在今年下半年出炉。
参考文献
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